n

VALIDASI PEMBERSIHAN (CLEANING VALIDATION)

Definisi

Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses pembersihan yang dilaksanakan akan senantiasa menghasilkan tingkat kebersihan yang ditetapkan

nMaksud

Membuktikan melalui pengujian dan analisis bahwa prosedur pembersihan yang dimaksud dapat membersihkan suatu alat atau ruangan dari sisa bahan (residu), partikel asing dan mikroba sampai pada batas-batas yang dapat diterima secara konsisten dan berulang-kali (‘reproducible’)

Jenis kontaminan

1. Residu produk (Bahan berkhasiat dan bahan pembantu / ‘excipient’)‏

• dari proses sebelumnya

2. Residu bahan pembersih

• Pelarut (‘solvent’)‏
• Bahan pembersih (‘cleaning agent’)‏
• Sarana penunjang (‘utility’)‏

3. Mikroba dan endotoksin

Metode Pengambilan dan Analisis Contoh

1. Cara Apus (‘Swab samples’)

• Gunakan ‘swab-stick’ - yang mengandung bahan pelarut - atau ‘rodac plate’,
• Apus (‘swab’) langsung pada permukaan alat/ruangan yang kontak dengan produk untuk memperoleh residu
• Analisis ‘swab’ untuk kandungan residu setelah melalui proses ekstraksi
• atau setelah melalui pembiakan (‘culture’) dan inkubasi (untuk kandungan mikroba)‏
• Cara Bilas (‘Rinse samples’)‏
• Cara Plasebo (‘Placebo samples’)

Perhatian

• Ambil contoh dari minimum 3 lokasi atau ditentukan yang representatif
• Pelarut ‘swab’ tidak boleh meyebabkan penguraian/degradasi residu
• Pelarut ‘swab’ tidak boleh mengganggu proses analisis (mis. ekstraksi)‏
• Hasil ‘swab’ harus sesegera mungkin dianalisis sesudah pengambilan contoh
• Analisis banding dilakukan terhadap ‘swab’ kontrol

Kelebihan

• Residu yang sudah mengering atau sulit larut dapat di’lepas’kan dari permukaan alat secara fisik
• Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan ‘swab-stick’, sehingga memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap tingkat kontaminasi atau jumlah residu per (permukaan) area

Kekurangan

• Variasi hasil analisis karena : Pemilihan lokasi, Tekanan (‘physical force’) yang digunakan dan Totalitas permukaan yang di’swab’
• Pelarut ‘swab’ dapat bereaksi dengan residu
• Bahan ‘swab’ dan Proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi (mengurangi) perolehan kembali residu (‘recovery rate’)‏
• Sampel yang terbatas dapat mempengaruhi sensitivitas hasil analisis

2. CARA BILAS

Metode

Residu diperoleh dengan cara mengumpulkan pelarut pembilas yang telah kontak dengan permukaan alat dimana produk diproses. Hasil bilas kemudian dianalisis untuk kandungan residu dan kandungan mikroba

Perhatian

• Tetapkan volume pelarut pembilas
• Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan alat selama waktu yang cukup agar residu dapat larut sempurna
• Pelarut pembilas tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu
• Analisis banding dilakukan terhadap pelarut pembilas kontrol yang belum digunakan

Kelebihan

• Pengambilan contoh dimungkinkan terhadap permukaan yang luas
• Keseluruhan lokasi di permukaan dapat dicapai tanpa kesulitan, sehingga memungkinkan evaluasi dengan tingkat ‘recovery rate’ tinggi
• Variasi hasil analisis akan kecil dibandingkan dengan cara apus

Kekurangan

• Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan instrumentasi atau komponen listrik/elektronika seperti : mesin tablet, FBD, granulator, mesin pengisi serbuk, tablet, kapsul.
• Cocok untuk tangki, blender, filter housing, sistem sirkulasi air

Pemeriksaan / Pengujian

• Pemeriksaan visual
• Pengujian residu bahan berkhasiat / pembantu
• Pengujian pelarut / bahan pembersih
• (Apabila digunakan)‏
• Pemeriksaan kandungan mikroba

•Setelah bersih

•Setelah disimpan 3x24 jam di ruang terkendali (Mis.kelas 100.000)

‏

Metode analisis telah divalidasi terhadap parameter

• Akurasi dan presisi : Ketepatan dan ketelitian dalam analisis berulang kali (‘Reproducibility’)‏
• Specificity : Kekhususan terhadap substansi residu yang diuji
• Sensitivity : Kepekaan terhadap residu yang sangat sedikit jumlahnya
• Limit of Detection LOD
• Limit of Quantitation LOQ
• Recovery : Perolehan kembali substansi residu yang diuji

Rasionalisasi
Program Validasi Pembersihan

• Produk berbeda, menggunakan satu alat : Kekuatan, Multi bahan berkhasiat, Multi bahan pembantu
• Produk sama, menggunakan alat berbeda
• Besar bets
• Pelaksanaan validasi pada kondisi terburuk (‘worst case’)
• Kelarutan bahan berkhasiat ………….. Terendah/Tertinggi
• Kadar / Potensi bahan berkhasiat

……………Terendah/Tertinggi

• Komposisi massa / matriks produk

………….. Aqueous/Waxy base

………….. Aqueous/Oily base

Kriteria Penerimaan (‘Acceptance Criteria’)

• Pemeriksaan visual
• Single blanket specification : 1 ppm
• Batas penemuan analisis : 10 ppm
• Data farmakologi dan/atau toksikologi : 0.1 %
• Batas maksimum residu yang diperbolehkan dengan perhitungan Safety factor (10% s/d 0.1%)‏
• ‘Acceptable Daily Intake ADI dengan perhitungan LD 50 dan Safety factor
• Pemeriksaan mikrobiologi

A. Pemeriksaan Visual

Tampak optis bersih

Tidak terlihat debu, partikel, zat berlemak (’grease’), residu atau selaput (‘film’)‏

‘Water-break test’

Terjadi hambatan aliran air (murni) pada permukaan yang tidak bersih karena adanya residu yang hidrofobik

‘Visually clean criterion’

Batas kriteria penerimaan :

Berdasarkan studi analisis dengan cara ‘spiking’ bahwa bahan aktif di sebagian besar produk farmasetik akan tampak pada konsentrasi 100 ug per area ‘swab’ 2x2 inch2 (atau 5x5 cm2)‏

B. Single Blanket Specification

Single blanket specification : 1 ppm criterion

Batas kriteria penerimaan : 1 ppm

Dibandingkan dengan batas maksimum bahan beracun seperti Arsenik, DDT, HCN yang diperbolehkan dalam makanan

c. Batas penemuan analisis 10 ppm criterion

Batas kriteria penerimaan :

10 ppm (10 mg / Kg)‏

Berdasarkan kemampuan instrumen analisis dan sensitivitas metode analisis yang digunakan

Rumus :

Mg = R x B/P x S

Catatan :

Produk A = Bets produk yang telah menggunakan alat yang akan dibersihkan

Produk B = Bets produk yang akan diproses berikut

Mg = Residu (dalam miligram) bahan berkhasiat produk A yang diperbolehkan per luas area ‘swab’ (S)‏

R = 10mg bahan berkhasiat produk A per Kg produk B

(yakni 10 ppm) yang diperbolehkan

B = Besar bets produk B (dalam Kg)‏

P = Luas permukaan kontak alat2 yang digunakan bersama

oleh produk A dan produk B (dalam inch2 atau cm2)‏

S = Luas area ‘swab’, yakni 2x2 inch2/swab atau 5x5 cm2 /

swab

C. Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001

Batas kriteria penerimaan :

Maksimum 0,1% (1/1000) dari dosis terapi terkecil* suatu produk boleh terdapat dalam produk lain yang dikonsumsi dalam sehari

* Kekuatan terendah produk yang akan memberikan respon farmakologi

Rumus :

Mg = K/U x D/P x S

Catatan :

Produk A = Bets produk yang telah menggunakan alat yang akan dibersihkan

Produk B = Bets produk yang akan diproses berikut

Mg = Residu (dalam miligram) bahan berkhasiat produk A

yang diperbolehkan per luas area ‘swab’(S)‏

K = 1/1000 dari dosis terapi (kekuatan terendah) produk A

(dalam satuan mg bahan berkhasiat) yang diperbolehkan

dalam produk B yang dikonsumsi dalam sehari

U = Jumlah maksimum unit dosis produk B – yang dikontaminasi oleh Produk B - yang dikonsumsi dalam sehari

D = Jumlah unit dosis produk B per bets (tablet, vial, sendok teh)‏

P = Luas permukaan kontak alat2 yang digunakan bersama

oleh produk A dan produk B (dalam inch2 atau cm2)‏

S = Luas area ‘swab’, yakni 2x2 inch2/swab atau 5x5 cm2/swab

1. Pemeriksaan bahan berkhasiat

• Pemeriksaan visual
• Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001
• Batas penemuan analisis : 10 ppm criterion
• Penentuan Batas Maksimum Residu ARL (“Acceptable Residue Level”) yang diperbolehkan dengan memperhitungkan Faktor Keamanan (‘Safety Factor’) untuk setiap bahan berkhasiat

2. Pemeriksaan bahan pembersih (‘Cleaning Agent’)‏

• Pemeriksaan visual
• Pemeriksaan fisika-kimia a.l. :
• pH : 5 – 7 (Deviasi maks. ± 0,5 dari kontrol)‏
• Konduktivitas : Maks. 10 micromhos/cm)‏
• Total Organic Carbon (TOC)‏
• Mengikuti spesifikasi Purified water atau WFI
• Penentuan menurut Batas Penemuan Analisis : 10 ppm criterion

3. Pemeriksaan mikrobiologi

Pemeriksaan kandungan mikroba ‘Total Plate Count’
Sesudah bersih
Setelah disimpan untuk waktu tertentu (mis. 3x24 jam) dalam ruang terkendali
Batas kriteria penerimaan :

Total Plate Count : Maks. 25 – 100 CFU/Area ‘swab’
2x2 inch2 atau 5x5 cm2

Absen mikroba indikator :
Pseudomomas, E. coli, Staph. areus, Salmonella

‏

‏