Kamis, 03 September 2009

n
VALIDASI PEMBERSIHAN (CLEANING VALIDATION)

Definisi
Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses pembersihan yang dilaksanakan akan senantiasa menghasilkan tingkat kebersihan yang ditetapkan

nMaksud
Membuktikan melalui pengujian dan analisis bahwa prosedur pembersihan yang dimaksud dapat membersihkan suatu alat atau ruangan dari sisa bahan (residu), partikel asing dan mikroba sampai pada batas-batas yang dapat diterima secara konsisten dan berulang-kali (‘reproducible’)

Jenis kontaminan
1. Residu produk (Bahan berkhasiat dan bahan pembantu / excipient)
  • dari proses sebelumnya
2. Residu bahan pembersih
  • Pelarut (solvent)
  • Bahan pembersih (cleaning agent)
  • Sarana penunjang (utility)
3. Mikroba dan endotoksin

Metode Pengambilan dan Analisis Contoh
1. Cara Apus (Swab samples)
  • Gunakan ‘swab-stick’ - yang mengandung bahan pelarut - atau ‘rodac plate’,
  • Apus (‘swab’) langsung pada permukaan alat/ruangan yang kontak dengan produk untuk memperoleh residu
  • Analisis ‘swab’ untuk kandungan residu setelah melalui proses ekstraksi
  • atau setelah melalui pembiakan (‘culture’) dan inkubasi (untuk kandungan mikroba)
  • Cara Bilas (Rinse samples)
  • Cara Plasebo (Placebo samples)
Perhatian
  • Ambil contoh dari minimum 3 lokasi atau ditentukan yang representatif
  • Pelarut ‘swab’ tidak boleh meyebabkan penguraian/degradasi residu
  • Pelarut ‘swab’ tidak boleh mengganggu proses analisis (mis. ekstraksi)
  • Hasil ‘swab’ harus sesegera mungkin dianalisis sesudah pengambilan contoh
  • Analisis banding dilakukan terhadap ‘swab’ kontrol
Kelebihan
  • Residu yang sudah mengering atau sulit larut dapat di’lepas’kan dari permukaan alat secara fisik
  • Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan ‘swab-stick’, sehingga memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap tingkat kontaminasi atau jumlah residu per (permukaan) area
Kekurangan
  • Variasi hasil analisis karena : Pemilihan lokasi, Tekanan (‘physical force’) yang digunakan dan Totalitas permukaan yang di’swab
  • Pelarut ‘swab’ dapat bereaksi dengan residu
  • Bahan ‘swab’ dan Proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi (mengurangi) perolehan kembali residu (recovery rate)
  • Sampel yang terbatas dapat mempengaruhi sensitivitas hasil analisis
2. CARA BILAS

Metode
Residu diperoleh dengan cara mengumpulkan pelarut pembilas yang telah kontak dengan permukaan alat dimana produk diproses. Hasil bilas kemudian dianalisis untuk kandungan residu dan kandungan mikroba

Perhatian
  • Tetapkan volume pelarut pembilas
  • Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan alat selama waktu yang cukup agar residu dapat larut sempurna
  • Pelarut pembilas tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu
  • Analisis banding dilakukan terhadap pelarut pembilas kontrol yang belum digunakan
Kelebihan
  • Pengambilan contoh dimungkinkan terhadap permukaan yang luas
  • Keseluruhan lokasi di permukaan dapat dicapai tanpa kesulitan, sehingga memungkinkan evaluasi dengan tingkat ‘recovery rate’ tinggi
  • Variasi hasil analisis akan kecil dibandingkan dengan cara apus
Kekurangan
  • Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan instrumentasi atau komponen listrik/elektronika seperti : mesin tablet, FBD, granulator, mesin pengisi serbuk, tablet, kapsul.
  • Cocok untuk tangki, blender, filter housing, sistem sirkulasi air
Pemeriksaan / Pengujian
  • Pemeriksaan visual
  • Pengujian residu bahan berkhasiat / pembantu
  • Pengujian pelarut / bahan pembersih
  • (Apabila digunakan)
  • Pemeriksaan kandungan mikroba
Setelah bersih
Setelah disimpan 3x24 jam di ruang terkendali (Mis.kelas 100.000)
Metode analisis telah divalidasi terhadap parameter
  • Akurasi dan presisi : Ketepatan dan ketelitian dalam analisis berulang kali (Reproducibility)
  • Specificity : Kekhususan terhadap substansi residu yang diuji
  • Sensitivity : Kepekaan terhadap residu yang sangat sedikit jumlahnya
  • Limit of Detection LOD
  • Limit of Quantitation LOQ
  • Recovery : Perolehan kembali substansi residu yang diuji

Rasionalisasi
Program Validasi Pembersihan
  • Produk berbeda, menggunakan satu alat : Kekuatan, Multi bahan berkhasiat, Multi bahan pembantu
  • Produk sama, menggunakan alat berbeda
  • Besar bets
  • Pelaksanaan validasi pada kondisi terburuk (‘worst case)
  • Kelarutan bahan berkhasiat ………….. Terendah/Tertinggi
  • Kadar / Potensi bahan berkhasiat
……………Terendah/Tertinggi
  • Komposisi massa / matriks produk
………….. Aqueous/Waxy base
………….. Aqueous/Oily base

Kriteria Penerimaan (Acceptance Criteria)
  • Pemeriksaan visual
  • Single blanket specification : 1 ppm
  • Batas penemuan analisis : 10 ppm
  • Data farmakologi dan/atau toksikologi : 0.1 %
  • Batas maksimum residu yang diperbolehkan dengan perhitungan Safety factor (10% s/d 0.1%)
  • ‘Acceptable Daily Intake ADI dengan perhitungan LD 50 dan Safety factor
  • Pemeriksaan mikrobiologi

A. Pemeriksaan Visual

Tampak optis bersih

Tidak terlihat debu, partikel, zat berlemak (’grease’), residu atau selaput (film)
Water-break test’
Terjadi hambatan aliran air (murni) pada permukaan yang tidak bersih karena adanya residu yang hidrofobik

Visually clean criterion’
Batas kriteria penerimaan :
Berdasarkan studi analisis dengan cara ‘spiking’ bahwa bahan aktif di sebagian besar produk farmasetik akan tampak pada konsentrasi 100 ug per area swab 2x2 inch2 (atau 5x5 cm2)

B. Single Blanket Specification
Single blanket specification : 1 ppm criterion
Batas kriteria penerimaan : 1 ppm
Dibandingkan dengan batas maksimum bahan beracun seperti Arsenik, DDT, HCN yang diperbolehkan dalam makanan

c. Batas penemuan analisis 10 ppm criterion
Batas kriteria penerimaan :
10 ppm (10 mg / Kg)
Berdasarkan kemampuan instrumen analisis dan sensitivitas metode analisis yang digunakan

Rumus :

Mg = R x B/P x S

Catatan :
Produk A = Bets produk yang telah menggunakan alat yang akan dibersihkan
Produk B = Bets produk yang akan diproses berikut
Mg = Residu (dalam miligram) bahan berkhasiat produk A yang diperbolehkan per luas area swab (S)
R = 10mg bahan berkhasiat produk A per Kg produk B
(yakni 10 ppm) yang diperbolehkan
B = Besar bets produk B (dalam Kg)
P = Luas permukaan kontak alat2 yang digunakan bersama
oleh produk A dan produk B (dalam inch2 atau cm2)
S = Luas area ‘swab’, yakni 2x2 inch2/swab atau 5x5 cm2 /
swab

C. Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001

Batas kriteria penerimaan :
Maksimum 0,1% (1/1000) dari dosis terapi terkecil* suatu produk boleh terdapat dalam produk lain yang dikonsumsi dalam sehari
* Kekuatan terendah produk yang akan memberikan respon farmakologi

Rumus :

Mg = K/U x D/P x S
Catatan :
Produk A = Bets produk yang telah menggunakan alat yang akan dibersihkan
Produk B = Bets produk yang akan diproses berikut
Mg = Residu (dalam miligram) bahan berkhasiat produk A
yang diperbolehkan per luas area swab(S)
K = 1/1000 dari dosis terapi (kekuatan terendah) produk A
(dalam satuan mg bahan berkhasiat) yang diperbolehkan
dalam produk B yang dikonsumsi dalam sehari
U = Jumlah maksimum unit dosis produk B – yang dikontaminasi oleh Produk B - yang dikonsumsi dalam sehari
D = Jumlah unit dosis produk B per bets (tablet, vial, sendok teh)
P = Luas permukaan kontak alat2 yang digunakan bersama
oleh produk A dan produk B (dalam inch2 atau cm2)
S = Luas area ‘swab’, yakni 2x2 inch2/swab atau 5x5 cm2/swab


1. Pemeriksaan bahan berkhasiat
  • Pemeriksaan visual
  • Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001
  • Batas penemuan analisis : 10 ppm criterion
  • Penentuan Batas Maksimum Residu ARL (“Acceptable Residue Level”) yang diperbolehkan dengan memperhitungkan Faktor Keamanan (‘Safety Factor’) untuk setiap bahan berkhasiat
2. Pemeriksaan bahan pembersih (Cleaning Agent)
  • Pemeriksaan visual
  • Pemeriksaan fisika-kimia a.l. :
  • pH : 5 – 7 (Deviasi maks. ± 0,5 dari kontrol)‏
  • Konduktivitas : Maks. 10 micromhos/cm)
  • Total Organic Carbon (TOC)
  • Mengikuti spesifikasi Purified water atau WFI
  • Penentuan menurut Batas Penemuan Analisis : 10 ppm criterion
3. Pemeriksaan mikrobiologi
Pemeriksaan kandungan mikroba ‘Total Plate Count’
Sesudah bersih
Setelah disimpan untuk waktu tertentu (mis. 3x24 jam) dalam ruang terkendali
Batas kriteria penerimaan :

Total Plate Count : Maks. 25 – 100 CFU/Area ‘swab’
2x2 inch2 atau 5x5 cm2

Absen mikroba indikator :
Pseudomomas, E. coli, Staph. areus, Salmonella

4 komentar:

  1. thx a lot mb tuk info ttg cleaning validasix, Alhamd paz bgt sy lg bth. refernsix dr mn ya mb??.. ptunjk operasnl CPOB 2009 bkn ato?,,, oya mb persyaratan khusus tuk swab-stick yg di gunakn pd metode swab spt apa y?hrs yg spt apa? dijawab ya mb,, mksh. arum.

    BalasHapus
  2. hi arumz, maaf nie saya kelamaan balesnya... iya dari POP CPOB sebagian, sebagian lagi dari materi training di perusahaan saya.
    ada 2 jenis swab yang akan digunakan dalam validasi pembersihan:
    1. Swab untuk menentukan TOC residu zat aktif / pembersih
    2. Swab untuk menentukan jumlah mikroba pada alat.
    untuk jenis swab yang pertama, harus dgunakan swab bebas TOC,lalu ujung swab dapat dengan mudah dipatahkan, untuk contoh produk (maaf bukan promosi) dapat digunakan Texwipe Alpha Swab, coba di browse ya...
    Untuk jenis swab kedua harus digunakan swab steril (single wrapped) syaratnya swab stick tersebut bebas mikroba, dan lebih baik handlenya terbuat dari plastik bukan kayu.
    klo ada pertanyaan lain bisa di email atau add ym saya ya di fadlina_pohan@yahoo.co.id
    semoga infonya cukup ya

    BalasHapus
  3. perkenalkan nama saya fina saat ini saya bekerja disuatu perusaan farmasi yang kebetulan kebagian tugas cleaning validation, mba lina makasi banget informasinya yang mau saya tanyakan jika di dalam industri tersebut menggunakan pelumnas pada mesinnya misalnya mesin cetak tentu saja yang food grade, apakah hal tersebut harus dianalisa atau tidak ?

    BalasHapus
  4. hlo upin.. iyah terima akasih perkenalan dan kunjungannya kesini.. iya.. lebih baik menggunakan pelumas yg food grade, jika tidak harus dianalisa.

    BalasHapus