Lanjutan CPOB Bab 8 s/d anneks 7

BAB 8 AUDIT MUTU DAN INSPEKSI DIRI
Audit Mutu
Meliputi sebagian atau semua bagian managemen mutu.
Umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau tim independen atautim khusus yang dibentuk oleh managemen Audit dan Persetujuan Pemasok :
Tanggung jawab Pemastian Mutu bersama dengan bagian lain yang terkait
Daftar Pemasok disetujui dan ditinjau ulang secara berkala
Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui
Kemampuan pemasok memenuhi standar CPOB

POP CPOB 2006 : Tingkat kekritisan temuan

BAB 9 PENANGANAN KELUHAN TERHADAP PRODUK, PENARIKAN KEMBALI PRODUK DAN PRODUK KEMBALIAN

BAB 10 DOKUMENTASI
Tidak ada perubahan signifikan
Beberapa poin dokumen dimasukkan pada bab masing2.
Pada POP CPOB 2006, penjelasan mengenai Protap

BAB 11 PEMBUATAN DAN ANALISIS BERDASARKAN KONTRAK
Kontrak hendaklah mengizinkan Pemberi Kontrak untuk mengaudit sarana Penerima Kontrak

BAB 12 KUALIFIKASI DAN VALIDASI
Kualifikasi
Kualifikasi desain :
unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru.
POP CPOB 2006 : spesifikasi fasilitas, sistem dan alat yang akan digunakan
Lampiran 12.8 Spesifikasi Kebutuhan Pengguna
Kualifikasi fasilitas, peralatan dan sistem terpasang yang telah operasional :
Bukti yang mendukung dan memverifikasi parameter dan batas variabel kritis pengoperasian alat
Kalibrasi, prosedur pengoperasian, pembersihan, perawatan preventif ,
Prosedur dan catatan pelatihan operator

Validasi
Prinsip : berlaku untuk proses baru, perubahan proses dan validasi ulang
Fasilitas, sistem dan peralatan telah terkualifikasi
Metode analisis sudah tervalidasi
Personil sudah mendapat pelatihan
Prospektif
Ukuran bets sama dengan ukuran bets produksi yang direncanakan
Bila bets akan dipasarkan maka pembuatan sesuai CPOB, hasil validasi memenuhi spesifikasi dan sesuai izin edar

Konkuren :
Bets diluluskanberdasarkan hasil serangkaian uji Pengawasan Mutu yang intensif, pengkajian kondisi pembuatan, dan persetujuan dari Pemastian Mutu.
POP CPOB 2006 : Dalam hal tertentu, Validasi Konkuren dilakukan terhadap produk yang sudah diproduksi secara rutin, misal:
perubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi yang sama; dan
perubahan mesin dengan spesifikasi yang sama.

Retrospektif
Hanya untuk produk yang sudah mapan, tidak berlaku bila ada perubahan formula, prosedur pembuatan, peralatan, pemasok bahan awal
Berdasar riwayat produk, perlu protokol khusus dan laporan hasil kajian data
Bets yang dipilih mewakili seluruh bets yang dibuat termasuk yang tidak memenuhi persyaratan
Pada umumnya 10 – 30 bets berurutan untuk menilai konsistensi dan kehandalan
POP CPOB 2006 : mencakup analisis kecenderungan (trend analysis) dengan menggunakan control chart dari data riwayat pembuatan dan pengendalian mutu (misal hasil uji kadar, uji disolusi, pH dan bobot jenis)
Kehandalan proses (process capability/Cpk) hendaklah mencapai minimal 1,33.

Validasi Pembersihan
Validasi Pembersihan : konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan
Metode analisis tervalidasi, batas deteksi peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran
Dapat dilakukan dengan pendekatan kondisi terburuk dengan memerhatikan isu kriitis
Batas perolehan kembali (recovery) pada validasi metode analisis pemeriksaan residu hendaklah tidak kurang dari 80%. (POP 12.36)
Dilakukan 3 kali berurutan dengan hasil memenuhi persyaratan (12.39)
Kriteria penerimaan : Lihat penjelasan pada POP butir 12.38

Pengendalian Perubahan

Validasi Ulang secara berkala, perubahan signifikan yang memerlukan validasi ulang ditetapkan melalui pengkajian risiko.

Validasi Metode Analisa
Uji identifikasi
Uji kuantitatif kandungan impuritas
Uji batas impuritas
Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen tertentu dalam obat
Krakteristik validasi yang perlu diperhatikan untuk tiap uji
Lampiran 12.45a : Protap validasi Metode Analisis
Lampiran 12.45b : Protokol Validasi Metode Analisis Penetapan kadar

ANNEKS 1 Pembuatan Produk steril
Pada CPOB 2001: merupakan bagian dari bab 6 : Produksi pada seksi 6.8 Produk Steril
Tabel 2 : Jumlah partikulat di udara untuk masing2 kelas kebersihan :
Sistem pengukuran secara terus menerus hendaklah digunakan untuk memantau konsentrasi partikel di zona kelas A, dan disarankan juga untuk lingkungan kelas B.
Untuk pengukuran rutin volume sampel total yang diambil tidak kurang dari 1 m3 untuk kelas A dan B dan dianjurkan juga untuk kelas C.
Tentukan batas waspada dan batas bertindak
Kondisi operasional dan non operasional

batas cemaran mikroba pada tiap kelas kebersihan, selama kegiatan berlangsung
Zona A (Kelas 100)
batas sampel udara adalah kurang dari 1 CFU/meter kubik
batas cawan papar adalah kurang dari 1 CFU/4 jam
batas cawan kontak adalah kurang 1 CFU/plate
Sarung tangan5 jari adalah kurang dari 1 CFU/sarung tangan

Zona B (kelas 100)
batas sampel udara adalah tidak lebih dari 10 CFU/meter kubik
batas cawan papar adalah tidak lebih dari 5 CFU/4 jam
batas cawan kontak adalah tidak lebih dari 5 CFU/plate
Sarung tangan 5 jari adalah tidak lebih dari 5 CFU/sarung tangan

Zona C (kelas 10000)
batas sampel udara adalah tidak lebih dari 100 CFU/meter kubik
batas cawan papar adalah tidak lebih dari 50 CFU/4 jam
batas cawan kontak adalah tidak lebih dari 25 CFU/plate

Zona D (kelas 100000)
batas sampel udara adalah tidak lebih dari 200 CFU/meter kubik
batas cawan papar adalah tidak lebih dari 100 CFU/4 jam
batas cawan kontak adalah tidak lebih dari 50 CFU/plate

>100000 : tidak ditentukan


Pakaian dan mutunya disesuaikan dengan kelas kebersihan area kerja (34)
Lihat POP CPOB 2006 Lampiran 5.1b Pakaian Pelindung Sesuai Dengan Ruang kelas Kebersihan.


CPOB 2006 :
Peralatan : Ban berjalan tidak menembus sekat antara kelas A/B dengan kelas lebih rendah
Sanitasi :
Disinfektan untuk kelas A dan B disterilkan
Sumber, peralatan pengolah air dan hasil pengolahan dipantau terhadap cemaran

Pengolahan - butir 73 : Validasi proses aseptik
Menggunakan media pertumbuhan (media fill)
Pemilihan media
Semirip mungkin dengan proses rutin dan mencakup semua langkah kritis
Intervensi yang akan terjadi dan kondisi terburuk
Awal : 3 simulasi berturut-turut untuk tiap shift

Pengolahan - butir 73 : Validasi proses aseptik (lanjutan)
Diulang pada interval yang telah ditetapkan – 2 kali setahun tiap shift dan proses
Diulang bila ada perubahan signifikan pada sistem tata udara, peralatan, proses dan jumlah shift
Jumlah wadah cukup memungkinkan evaluasi
Target nol, tetapi kontaminasi 0,1% dengan tingkat kepercayaan diatas 95%
Batas waspada dan batas bertindak
Lampiran Aneks 1.73a Contoh Protap Validasi proses Aseptis
Lampiran Aneks 1.73b Contoh Protokol Validasi Proses Aseptis

Semua proses sterilisasi hendaklah divalidasi.
Sebelum proses sterilisasi digunakan, ketepatan untuk produk terkait dan efikasinya untuk mencapai kondisi sterilisasi hendaklah dibuktikan.
Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif,
semua bahan harus dicakup dalam penanganan yang dipersyaratkan
proses didesain untuk memastikan hal ini dapat dicapai.
Ditetapkan pola muatan yang tervalidasi untuk semua proses sterilisasi.

Bioburden dipantau sebelum proses stelisasi, ditentukan besar kontaminasi dan dikaitkan dengan metoda sterilisasi
Filtrasi obat yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhir
Potensi resiko tambahan maka dianjurkan filtrasi kedua segera sebelum pengisian
Karakteristik filter
Integritas filter sebelum digunakan dan segera setelah digunakan
Metoda
Bagian dari catatan bets
Filter yang sama tidak digunakan lebih dari satu hari kerja kecuali divalidasi

CPOB 2001 : Addendum I Pembuatan produk Biologi

Baru
Produk mempunyai sifat khusus disebabkan sifat biologis sumber bahan.
Keamanan tergantung pengendalian bahan sumber dan asal usulnya serta prosedur pembuatan
Bab Umum CPOB berlaku juga beberapa Aneks
Tindakan untuk menghidarkan penularan penyakit
Uji screening untuk penanda infeksi
Ketelusuran dan tindakan pasca pengambilan
Sanitasi dan higiena
Pengawasan dan pemantauan mutu spesifik

Baru
Dibuat mengikuti prinsip dan pedoman CPOB secara umum kecuali dinyatakan lain
Tambahan resiko pada subyek uji dibandingkan dengan obat yang sudah beredar
Menjamin subyek tidak berada pada kondisi resiko
Tidak memengaruhi keamanan, mutu atau kemanjuran akibat proses pembuatan yang tidak baik
Pembuatan lebih kompleks, membutuhkan personil yag memiliki pemahaman meyeluruh dan sudah mendapat pelatihan CPOB untuk obat investigasi
Sanitasi dan higiene

Personil yang meluluskan (4)
harus memahami sistem mutu dan CPOB,
harus memahami Cara Uji Klinis yang Baik (CUKB)
independen dari penanggung jawab produksi
Bangunan dan fasilitas (5)
Memperkecil resiko pencemaran
Dokumentasi (9)
Prosedur pengolahan dan pengemasan induk mungkin tidak perlu, harus ada instruksi jelas dan rinci serta ada catatan untuk semua kegiatan
Catatan bets dimaksud hendaklah mencakup semua hal yang relevan dan memuat justifikasi dari prosedur dan semua perubahan yang dilakukan.

Rasional perubahan dicatat dan konsekuensi perubahan mutu produk dan uji klinis diinvestigasi dan idokumentasikan
Catatan bets disimpan 5 tahun setelah uji klinis selesai/diberhentikan.
Order dari sponsor (12)
Permintaan pengolahan dan/atau pengemasan unit tertentu
Pengiriman
Tertulis, bisa elektronis
Teliti untuk menghindari makna ganda
Diotorisasi
Merujuk pada Dokumen Spesifikasi produk dan protokol uji klinis yang relevan

Bahan pengemas menghindarkan ketidak samaran (21)
Kegiatan Pembuatan
Parameter kritis produksi diidentifikasi dan pengawasan-selama-proses diutamakan untuk pengendalian proses
Bagunan, fasilitas dan peralatan perlu divalidasi
Proses aseptis dtandar sama dengan obat yang sudah beredar
Rekonsialiasi sangat penting
Prosedur pembersihan
Pengujian tambahan bila proses belum divalidasi
Prinsip Produk Pembanding

Kegiatan Ketersamaran
Sistem yang menjamin ketersamaran.
Kegiatan menyamarkan produk uji termasuk pemberian nomor bets hendaklah diuraikan dengan jelas dalam Catatan Pengemasan Bets.
Pelabelan sangat penting (37-43)
Pengawasan mutu
Sangat penting untuk menjamin tiap bets memenuhi spesifikasi, karena proses produksi belum standar dan divalidasi
Memverivikasi kesamaan pemerian, bau dan rasa dari produk ketersamaran bila diperlukan

Pengiriman
Menurut instruksi yang diberikan
Dikirim pada peneliti setelah melewati 2 prosedur pelulusan :
Pelulusan oleh personel yang berwenang
Otorisasi penggunaan obet oleh sponsor
Dicatat dan disimpan

Baru
Prinsip : tidak mengubah prinsip CPOB, tidak mengakibatkan penurunan mutu.
Validasi mencakup tahap perencanaan, spesifikasi, pembuatan program, pengujian, commissioning, dokumentasi, pengoperasiaan, pemantauan dan perubahan
Perangkat lunak disiapkan sesuai dengan sistem Pemastian Mutu
Sebelum digunakan, diuji dan dipastikan memberikan hasil yang diinginkan

Pemasukan dan perubahan data hanya dilakukan oleh personel berwenang, diamankan dengan sandi
Bila data kritis dimasukkan secara manual ada pemeriksaan tambahan untuk ketepatan
Identitas operator yang memasukkan atau mengonfirmasi data kritis
Perubahan terhadap sistem atau program sesuai prosedur, validasi, pemeriksaan dan pengesahan

Data diamankan secara elektronis atau fisik untuk mengantisipasi kerusakan
Data diproteksi dengan membuat data cadangan (back-up) secara berkala dan teratur
Ada sistem alternatif bila terjadi kerusakan atau gangguan pada sistem yang ada dan tervalidasi.
Bila pelulusan bets menalui sistem komputerisasi maka harus diperhitungkan bahwa hanya Kepala Bagian Managemen Mutu yang boleh meluluskan
Referensi :
Lampiran Aneks 7.2a RIV – Validasi Sistem Komputer, dan
Lampiran Aneks 7.2b :Protap Validasi dan Kualifikasi Sistem Komputer

Membantu industri
Memberikan penjelasan pedoman
Memberikan gambaran penerapan pedoman secara opersional dengan contoh2
Menyamakan persepsi regulator – industri
Menyamakan persepsi diantara regulator